仿製葯審批難：拿到上市批件要用六七年甚至八九年

本報第十七版(經濟周刊版)刊發整版報導《創新葯臨床審批為何這麼慢？》。

　　報導指出，我國一個創新葯從遞交臨床申報材料到拿到許可批件，一般需要18個月，堪稱世界之最。臨床審批曠日持久，已成為制約我國創新葯研發的最大瓶頸。

　　報導指出，破解創新葯臨床審批慢難題應當正本清源、改革創新：破除體制限制，讓葯審中心社會化；思想上解壓，摘掉終身負責制和第一責任人這兩個「緊箍咒」；摒棄仿製葯思維，制定符合創新葯特點和研發規律的審批流程；設立專門的創新葯審評部，對創新葯優先審評。

　　「與創新葯相比，仿製葯的審評時間更長。」近日，記者在採訪中了解到，一個仿製葯的臨床審評時間平均3—4年，上市審批也差不多需要這麼長時間。這意味著，一個仿製葯從遞交臨床申請到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

　　「既要重視創新葯，也不能忽略仿製葯。」專家們指出，仿製葯審評時間過長引發的問題同樣不容小覷。

　　仿製葯待審任務堆積如山

　　《2014年度藥品審評報告》顯示，2014年國家食葯總局葯審中心接受新註冊申請8868個，比上年增加了1258個。儘管去年他們完成了5261個註冊申請的技術審評，比上年增加了12.9%，但由於接受任務量較上年增加了16.5%，所以待審任務積壓量進一步增加——截至2014年底，待審任務總量達到18597件，比上年同期增加了4362件。其中，仿製葯的待審任務佔了絕大部分。

　　「如果照此下去，仿製葯的臨床待審任務就像一座越積越高的大山，讓人看著都害怕。」李寧說。

　　專家們指出，仿製葯審批時間過長，後果同樣很嚴重——

　　不能及時滿足百姓用藥需求。李寧、李衛平指出，從理論上講，如果審評審批及時，國外的專利葯今天過了專利保護期，我國的仿製葯第二天就可以上市。這不但保證了患者及時用藥，還大大減輕了經濟負擔：第一個仿製葯上市后，價格只有專利葯的1/3；第二個、第三個仿製葯上市后，價格就分別只有專利葯的1/4和1/5。但由於審評的時間過長，國外的一些專利葯過期后我國的仿製葯還上不了市。

　　給葯企發展造成很大困難。郭雲沛指出，雖然仿製葯的研發投入比創新葯少，但一個也得花幾百萬元甚至上千萬元。仿製葯的臨床申請遲遲得不到批准，無異於延長了上市時間，造成許多藥廠資金積壓、生產線閑置。

　　導致申報量越來越多，形成「越長越報、越報越長」的惡性循環。據李衛平介紹，由於等待的時間太長，一些企業抱著「佔座」的心理，研發還沒完成就去申報、排隊，使本來就緊張的審評資源更加緊張。

　　據專家介紹，因為前期等待的時間太長、投入的經費太多，一些企業甚至想方設法在研發和臨床中造假，以求順利通過臨床和上市。

　　「仿製葯市場佔比96%，不僅保障了我國百姓的基本用藥需求，其技術水平也是做創新葯的基礎。」張象麟說，「此外，審評資源就這麼多，仿製葯和創新葯就像捆在一根繩上的螞蚱，前者的審批積壓問題不解決，後者的審批也很難快起來。」

　　從根本上解決重複申報問題

　　為破解積壓難題，國家食葯總局最近採取了多項措施，包括——

　　加人。在120個編製的基礎上，今年新招了70位審評員。

　　加費。5月27日，最新的《藥品、醫療器械產品註冊收費標準》和實施細則出台，收費標準大幅上調。以國產新葯註冊收費為例，調整后的收費標準從原來的3.5萬元上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。

　　對此，專家們認為，上述措施固然有助於提高審評效率、限制低水平重複申報，但很難從根本上解決問題。他們認為，關鍵是要找准病根、對症下藥。

　　「除了審評人手少、註冊收費低外，企業大量重複申報、擠占審評資源，是審評積壓的重要原因。」郭雲沛說，在2013年新申報的2427個仿製葯申請中，已有20個以上批准文號的有1039個，占申請總量的42.8%；已有10個以內批准文號的為932個，占申報總量的38.4%。「仿製葯重複申報可以說是觸目驚心，這個問題不解決，審評效率沒辦法提高。」

　　「我們還要問一下：仿製葯大量重複申報背後的根源是什麼？進來的審評事項都是必要的嗎？哪些好的制度應該抓緊推行？」張象麟指出，「破解審評積壓問題應該從根本上考慮、從制度上著手，除舊立新，該取消的就取消，該實行的就實行」。

　　應取消生物等效性試驗審批

　　臨床試驗除了三期臨床，還有另外一種——仿製葯的生物等效性實驗。簡單說來，該試驗就是讓受試者在不同的時間服用等量的仿製葯樣品和被仿原研對照葯產品，然後檢測其血液濃度，計算、對比它們在人體內活性成分吸收的程度和速度，從而評估仿製葯樣品是否達到審批要求。

　　對於生物等效性試驗，國際上都不要求審批，企業自己做就可以。但在我國，企業在做試驗之前須先經葯審中心審評，獲批后才可以進行；企業做完試驗之後，再提交有關數據和材料，進行上市審評、審批。

　　早在十幾年前，李衛平就呼籲取消生物等效性試驗審批，但至今未被採納，其中一個主要原因，是擔心發生安全問題。

　　「生物等效性試驗一般不會產生安全問題。」李衛平說，試驗用的原研對照葯是早就批准上市的，安全性已經通過臨床驗證；仿製葯樣品是企業參照標準品研發的，受試者按臨床規格正常服用，發生風險的幾率非常低。

　　「臨床審批應隨著製藥水平的發展而改變。」張象麟說，「30年前我國的製藥水平整體不高，我個人認為這個試驗的審批還是必需的，否則會出問題。但到了今天，我國所有藥廠的生產基地都達到GMP(產品生產質量管理規範)要求，仿製水平也普遍提高，生物等效性試驗審批應該放開了。」

　　「當然，放開以後葯審中心要對企業提交的生物等效性試驗數據嚴格審核。」李寧說，既要到醫院核查臨床數據的真實性，也要到企業去核查試驗所用樣品是不是他們自己生產的。「一旦發現有造假行為，不僅對上市申請一票否決，還要進行嚴厲懲罰，包括取消企業的申報資格、生產資格和臨床醫院的臨床資質等，讓他們得不償失。」

　　「生物等效性試驗審批放開，不僅為企業省去了三四年的等待時間、節約了可觀的審評資源，也會增強企業的責任心和自律性。」張象麟說，原來企業是「兩報兩批」——先報臨床再報上市，生物等效性試驗由葯審中心把一次關；改成「一報一批」后，企業自己做生物等效性試驗，做完后一塊報上市。如果數據不好或者造假，就會被一票否決，前面所有的投入就都打水漂了。「『一報一批』造成的損失比『兩報兩批』的損失更大，假如你是企業，哪種方式更讓你認真？一定是『一報一批』，因為你的責任更大、投入也更大。」

　　「在積壓的18500多件待審任務中，仿製葯生物等效性試驗審評佔了近1/3。」李寧說，光取消這一項，葯審中心就會減少6000件左右的任務量。

　　應實行上市許可人制度，放開委託生產

　　多位受訪者指出，在放開生物等效性試驗審批的同時，還應放開委託生產，實行上市許可人制度。

　　所謂上市許可人制度，就是指藥品上市許可的申請人既可自行生產，也可委託具備條件的生產企業「代工」。該制度的核心，就是允許葯企接受委託加工。

　　我國則是把上市許可與生產許可捆綁在一起，藥品批准文號只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，不頒給個人和研發機構。換句話說，研究機構或科學家研製出新葯后必須自己投資建廠，不能委託企業生產。另一方面，企業不能接受委託生產，要想生產葯就得自己研發、自己申請註冊。

　　「上市許可與生產許可『捆綁』，造成了大量重複申報和重復建設。」張象麟說，我國現在有4700多家葯企，如果1家企業1年申報兩個產品，不就是9000多個嗎？因為不能委託生產，企業想上新產品得自己上生產線，如果賣得好，就會繼續擴建；一旦生意不好，生產設備就閑在那兒，企業就得找新的仿製葯報——這是每年新增1000多件臨床申請的重要原因。

　　據統計，目前我國葯企的設備閑置率在50%以上，造成了嚴重的虛假繁榮和大量的資金沉澱。

　　早在2007年，李衛平就呼籲實行上市許可人制度。「實行這一制度后，大企業可以不必到處新建、擴建生產線，把資金和精力放在產品研發、質量管控、品牌維護上，小企業可以接受委託生產，不必費盡周折自己研發、自己申報——一舉兩得，何樂而不為？」

　　「實施許可人制度，是對新葯研發者的最大激勵。」宋瑞霖指出，目前我國湧現出許多做創新葯的研究機構和研髮型公司，他們的技術能力很強，但缺乏資金、沒有生產基地。如果實行上市許可人制度、允許委託生產，他們就可以把有限的資金和精力用在研發上。「實行上市許可人制度並不存在法律障礙。」他說，現行《藥品管理法》第十三條明確規定：經國務院藥品監督管理部門或者國務院藥品監督管理部門授權的省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批准，藥品生產企業可以接受委託生產藥品。

　　據了解，國家食葯總局下一步準備在創新葯中開展上市許可人試點。對此，張象麟認為，試點不應只局限於創新葯——我國一年批的創新葯為數很少，只在創新葯中試行推廣價值不大。「目前最需要解決的是低水平重複，為什麼不在仿製葯這塊放開呢？」

　　應制定中國的「橘皮書」，提高仿製標準

　　為遏制低水平重複申報，業內有一種聲音：對仿製葯進行數量限制，同一個品種只允許前10家、20家報。

　　「重複不一定就是低水平，后申報的不一定比先申報的水平差。關鍵是要提高技術准入門檻，把水平低的擋住。」宋瑞霖和張象麟指出，「卡」是典型的計劃經濟思維，不僅有違公平的市場競爭，也不利於提高質量、降低價格。他們建議：參照美國「橘皮書」(OrangeBook)的做法，推行統一的仿製高標準。

　　據宋瑞霖介紹，為鼓勵企業生產高質量的仿製葯，美國葯監局把仿製藥物的參比藥品信息納入「橘皮書」，包括其安全性、療效、專利保護狀態等各種信息；所有的仿製藥品必須嚴格按照「橘皮書」中所列的標準品模仿。「在我國，除了首仿要求按照創新葯的標準外，其餘都是按『國家標準』。而『國家標準』又沒有統一的標準品，在很大程度上加劇了重複申報。」

　　沒有統一標準品的另一個後果，是把仿製葯的水平拉低了。據介紹，一般而言，首仿只能做到原研葯的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿製葯的質量和療效就會一代不如一代。

　　據醫藥界的一位知名院士介紹，國內有數十家藥廠在仿製同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其餘的都是安全低效，甚至是安全無效。

　　專家指出，現在制定中國的「橘皮書」其實不難——國外的標準品可以比較容易地拿到。

　　「即使有困難，也可先指定統一的標準品，要求所有仿製葯都必須參照這個標準品來，達不到要求的申請就不批。」宋瑞霖說，「這樣不僅會大幅減少低水平申報，也會顯著提高仿製葯的質量和水平。」

　　宋瑞霖舉例說，當年搞GMP認證，國內許多企業抱怨：花錢太多、困難太大、做不到。「結果怎樣呢？強力推行之後，藥廠由原來的7000多家縮減到現在的4000多家，都通過了高標準的GMP認證。」

　　「『橘皮書』不是做不到，關鍵是要下決心。」
日期： 24/8/2015
來源：新浪新聞中心